Die Originalfassung von LEGO Marvel Super Heroes wird einige hochkarätige und bekannte Synchronsprecher bieten, allen voran Comic-Legende Stan Lee. Der ehemalige Präsident und Geschäftsführer von Marvel Comics zeichnete sich als Verfasser und Co-Autor von Comicserien für die Erschaffung von legendären Helden wie Spiderman, Hulk, X-Men, Iron Man und die Fantastic Four verantwortlich. Aus diesem Grund wird ihm ein eigener Charakter im Spiel gewidmet, dem er seine Stimme leiht.
Darüber hinaus steht eine lange Reihe hochkarätiger amerikanischer Schauspieler und Synchronsprecher zur Vertonung bereit, die den über 100 spielbaren Charakteren ihre Stimme leihen werden.
In der folgenden Übersicht erfahrt ihr weitere Details zur Besetzung der bislang bestätigten Charaktere:
| Schauspieler/Synchronsprecher | Rolle |
| Adrian Pasdar | Iron Man |
| Andrew Kishino | Juggernaut |
| Clark Gregg | Agent Phil Coulson |
| Danielle Nicolet | Storm |
| Dave Boat | Venom |
| David Sobolov | (Charakter noch nicht enthüllt) |
| Dee Bradley Baker | Mr. Fantastic |
| Fred Tatasciore | Hulk/Bruce Banner |
| Greg Cipes | (Charakter noch nicht enthüllt) |
| James Arnold Taylor | Spiderman |
| James Horan | (Charakter noch nicht enthüllt) |
| JB Blanc | (Charakter noch nicht enthüllt) |
| Jeff Combs | (Charakter noch nicht enthüllt) |
| John Bentley | Nick Fury |
| John DiMaggio | Galactus |
| Kari Wahlgren | (Charakter noch nicht enthüllt) |
| Laura Bailey | Black Widow |
| Nolan North | Deadpool |
| Phil LaMarr | War Machine |
| Robin Atkin Downes | Rhino |
| Roger Craig Smith | Captain America |
| Stan Lee | Er selbst |
| Steve Blum | Wolverine |
| Tara Strong | (Charakter noch nicht enthüllt) |
| Travis Willingham | Thor |
| Troy Baker | Loki |
| Yuri Lowenthal | (Charakter noch nicht enthüllt) |
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